In een eerdere aflevering in de Papaver (ref. 1) is het thema ‘Moeheid en de ziekte van Parkinson (ZvP) aan de orde geweest met de beantwoording van vragen wat moeheid is, wat bekend is over moeheid in verband met de ziekte van Parkinson en wat patiënten ervaren. In dit deel gaat het vooral over de onderliggende biologische mechanismen voor energie bij moeheid. Onlangs is een beknopte samenvatting over dit onderwerp verschenen in de Papaver (ref. 2). In deze versie wordt uitgebreidere informatie verschaft over de belangrijke rol van de energielichaampjes, de mitochondriën, bij de ziekte van Parkinson en het verschijnsel moeheid.

door Dr.S.R. Poort,
lid van de Werkgroep Wetenschap en Ethiek

Inleiding
Moeheid komt in de gezonde bevolking regelmatig voor. Lichamelijke moeheid ontstaat vooral door een gebrek aan voedingsstoffen, een tekort aan slaap, slechte ademgewoonten, een tekort aan lichaamsbeweging of juist door een flinke lichamelijke inspanning (1,3). Soms spelen mentale of een combinatie van lichamelijke en mentale factoren een rol (1,3,4). Moeheid komt echter als bijverschijnsel nog vaker voor bij aanwezigheid van een ziekte, vooral bij aandoeningen van het zenuwstelsel, o.a. de ziekte van Parkinson (ZvP) (4-13). De invloed en het effect van moeheid bij de ZvP worden door de gezondheidszorg vaak onderschat (11,12). Neurologische ziekten vreten letterlijk en figuurlijk veel energie. U als Parkinsonpatiënt kunt het dan wel uitschreeuwen, zoals Thea Neecke zo treffend doet:

‘Soms ben ik zó moe, dan wil ik niet meer      Een beetje depri? Dat lijkt toch wel zo
Dan wil ik gaan slapen en nooit meer op.       Je voelt je negatief en dàt straal je dan uit
Zo maar gaan slapen voor de laatste keer      Niemand krijgt het leven hier echt cadeau
Zou iemand me missen? Ho, nou eens, stop!  Eva koos voor de appel tussen al dat andere fruit 
En als je verkeerd kiest: dàt kost energie! enz.'

Moeheid bij Parkinsonpatiënten
Kortom, u als patiënt klaagt regelmatig, dat u moe bent. Ook dàt kost energie. U ervaart de ziekte als erg belastend en kan u vaak angstig, gestresst en depressief voelen (4,9). Over lichamelijke moeheid is de laatste tijd wat meer duidelijk geworden bij de ZvP. Als u als patiënt vrijwel de hele dag nauwelijks zou bewegen, dan blijft het energiepeil in uw lichaam laag. Daardoor blijft u zich moe voelen, omdat de toevoer van energie dan zeer beperkt is, gewoonweg omdat er nog onaangeroerde energie ligt opgeslagen in uw lichaam. Een verlaagd energieverbruik in de hersenen blijkt een kenmerk van moeheid te zijn (14). Door echter met grote regelmaat te bewegen gaat u zich beter voelen. Gewone bewegingen kosten u als patiënt wel meer energie dan een gezond mens. Veel patiënten spannen vaak onbewust continu diverse spieren aan. Ook het lopen kost veel meer energie (15). De snellere moeheid in de spieren blijkt vaak eerder aan die zijde van het lichaam tot stand te komen, die al door de ziekte is aangedaan (3). Na een flinke lichamelijke inspanning bent u als patiënt eerder uitgeput dan gezonde mensen (13). U heeft geen energie meer over. De krachtbronnen lijken nu leeg. U zult zich wel eens afvragen: ‘Hoe zit het eigenlijk met die energiehuishouding in mijn lichaam? Is daar door de ziekte iets mis mee? Waar komt die moeheid toch vandaan? En kan er iets aan gedaan worden?'.                                                      

Energielichaampjes, de ‘krachtcentrales' in ons lichaam
In iedere levende lichaamscel komen de z.g. energielichaampjes voor, de energiefabriekjes of de krachtcentrales, ook wel de mitochondriën genoemd. Per cel komen er wel 2000 voor. Cellen, die veel energie nodig hebben, zoals lever - , spier - en hersencellen, bevatten meer energielichaampjes. Ze leveren voor u uitzonderlijke prestaties. Ze zijn nauw betrokken bij de stofwisseling en de energiewinning uit onze voeding door verbranding van koolhydraten en vetten met zuurstof, een proces, dat ook wel oxidatie wordt genoemd. De energie wordt heel vernuftig gewonnen via een keten van reacties, waarin vijf complexen van eiwitten (aangeduid met complex I t/m V) functioneren (16). In deze eiwitcomplexen bevinden zich wel honderden enzymen, die op elkaar zijn afgestemd. Rond deze ingewikkelde eiwitcomplexen treft u bekende stoffen als vitaminen en mineralen aan, bijv. coenzym Q10, NADH (nicotine-adenine-nucleotide, d.i. vitamine B3), andere vitaminen van het B - complex en mineralen als ijzer, mangaan, magnesium, koper, selenium en zink. Deze stoffen zijn als hulpfactoren onmisbaar bij deze reacties. In deze reactieketen vindt, net als in een elektrische stroomdraad, o.a. een overdracht en tegelijk een transport van elektronen plaats. Dit zijn negatief geladen deeltjes, die achtereenvolgens van complex I, via II, III, IV tenslotte naar eiwitcomplex V overgedragen worden. We spreken daarom ook wel van elektronentransportketen. Uiteindelijk slaan deze energielichaampjes de energie op in de vorm van energierijke moleculen, het ATP (adenosine-tri-fosfaat). Slechts een klein deel van deze energiewinning en opslag komt uit de stofwisseling buiten deze lichaampjes, de anaërobe stofwisseling, waar geen zuurstof aan te pas komt. Is er ergens in het lichaam energie nodig, dan komt dit uit energierijke moleculen in deze krachtcentrales.

Stroomstoringen in de energielichaampjes
Er kan ook iets mis gaan in deze krachtcentrales. Hoewel de onderliggende exacte oorzaken voor de ontwikkeling van de ZvP nog niet bekend zijn, lijkt thans een ontregeling van de energielichaampjes een vooraanstaande rol te spelen. Er komen door fouten processen op gang, die tot een celdood kunnen leiden, zoals bij veroudering en een aantal hersenziekten, bijv. de ZvP en de ziekte van Alzheimer (18,19). 

Tijdens de verbranding van voedingsstoffen voor de energievoorziening door zuurstof gebeurt er ook iets met zuurstof zelf. Ook zuurstof is bij de elektronenoverdracht betrokken en ontvangt één of meer elektronen. Er ontstaan daarbij voortdurend toxische stoffen in kleine hoeveelheden, die men samenvat met de benaming R.O.S. (reactive oxygen species). Dit zijn krachtige oxidatiemiddelen, oftewel uiterst actieve vrije radicalen. Als ze niet worden weggevangen, beschadigen ze diverse celstructuren, eiwitten en DNA, wat uiteindelijk tot een vernietiging van de cellen leidt. Als bescherming tegen deze vrije radicalen bevatten alle cellen antioxidanten. Dit zijn stoffen, die normaal gemakkelijk met oxiderende stoffen reageren en daardoor andere stoffen tegen oxidatie beschermen. Belangrijke antioxidanten in het lichaam zijn vitamine A (20), C en E, coenzym Q10 (21), creatine (22), alpha-liponzuur (23) en glutathion (24). Onder gezonde omstandigheden bestaat er een balans tussen oxiderende stoffen als zuurstof en antioxidanten. Maar bij een enorme flinke lichamelijke inspanning met veel spieractiviteit raakt men ook enorm moe en soms uitgeput met grote biologische consequenties, o.a. melkzuur(lactaat)vorming en een verhoogde productie van vrije radicalen (19,25). De verloren geraakte energie in de energielichaampjes van de spieren wordt elders vandaan gehaald, o.a. uit de hersenen. De balans slaat door naar een overheersing van de oxiderende stoffen. Evenals u het begrip wel kent van lichamelijke of psychische stress, spreken we in dit geval van ‘oxidatieve stress'(19). Oxidatieve stress speelt bijvoorbeeld ook een belangrijke rol bij het Chronisch Vermoeidheidsyndroom, waarbij tevens neurologische symptomen om de hoek komen kijken (26).

Mitochondriale ontregeling en oxidatieve stress bij de ZvP
Bij de ontwikkeling van de ZvP blijkt er ook meestal ergens in de elektronentransportketen in de energielichaampjes een storing op te treden, waardoor we behalve met een storing in de energielichaampjes ook met ‘oxidatieve stress' te maken hebben (27,28). Hersencellen, die dopamine aanmaken, zijn extra gevoelig voor oxidatieve stress door uiteenlopende risicofactoren (Tabel 1), die in een delicate balans met elkaar verkeren.

Tabel 1. Factoren, verantwoordelijk voor de verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress van de substantia nigra en vorming van vrije radicalen

• 1. een hoog zuurstofverbruik in de hersenen (29);
• 2. een hoge dichtheid van zenuwcellen, die veel dopamine aanmaken met als gevolg autooxidatie van dopamine en vorming van dopamine quinonen (30-34);
• 3. een relatief hoog gehalte aan tweewaardige metaalionen, met name vrije ijzerionen (33,35-37);
• 4. door 2 en 3 een progressief verlies van neuroprotectieve (35), neuromelanine-bevattende dopaminerge cellen en vorming van melanine (38,39);
• 5. het hoge gehalte aan enzymen, die dopamine afbreken, m.n. MAO B (40);
• 6. een significant verlaagd gehalte aan antioxidanten, m.n. glutathion (24) en urinezuur

(41-43) en antioxidantenzymen als catalase en superoxide dismutase (32).           

Steeds meer onderzoeksgegevens wijzen er op, dat deze oxidatieve schade, ongeacht welk mechanisme in Tabel 1 daar aanleiding toe heeft gegeven, op zijn beurt via ontstane defecten in de energielichaampjes ontstaat (16-19,21). Bepaalde giftige stoffen hechten zich in  de energielichaampjes aan een bepaald complex (I, II, III, IV en/of V), m.n. in complex I, en leiden tot stroomstoringen bij de elektronenoverdracht (16,17,19). Daardoor gaat er bij de energiewinning energie verloren, terwijl de ontstane R.O.S. niet in voldoende mate kunnen worden weggevangen. Deze stoornissen kunnen erfelijk bepaald zijn en vooral in families voorkomen (18). Ook kunnen er van buiten af via de voeding of het milieu stoornissen in de energielichaampjes ontstaan door ongewenste stoffen. Oxidatieve stress in de ontregelde energielichaampjes blijkt de grootste risicofactor bij veroudering en hersenaftakeling te zijn (19), omdat ongelukkigerwijs de belangrijkste antioxidanten in het lichaam, coenzym Q 10 en glutathion, die de R.O.S. wegvangen, bij het ouder worden sterk afnemen.

Behandeling van moeheid bij de ziekte van Parkinson
Voor u als Parkinsonpatiënt is het ook van belang om uw eigen biologische ritme te leren kennen en uw dagelijkse bezigheden daaraan aan te passen. Doe alles wat rustiger aan op dagen, dat u zich minder goed voelt. Verdeel op de goede dagen vooral de vermoeiende activiteiten in de tijd. Ga bijv.iets gewoon 's avonds doen, als u zich goed voelt, al verklaart iedereen u voor gek, omdat men dat niet op zo'n tijd doet. Bij slaapproblemen kunt u na het inlassen van een middagdutje soms weer tot van alles in staat zijn. In het algemeen moet u leren om zo goed mogelijk met uw energie om te gaan.

Antiparkinsonmedicijnen
Een aantal antiparkinsonmedicijnen kunnen soms in bepaalde mate lichamelijke, maar vooral ook mentale moeheid wegnemen of reduceren.

Levodopa kan de grote lichamelijke moeheid na een flinke inspanning voor een deel verminderen (3,12). De moeheid kan dus gedeeltelijk toegeschreven worden aan een tekort aan dopamine (44). Terwijl de moeheid toeneemt, naarmate de ziekte verergert (45),  kan een behandeling met levodopa  de voortschrijdende moeheid in bepaalde mate afremmen.

Een continue infusie - behandeling met  duodopa (levodopa met carbidopa, toegediend via de dunne darm, brengt de beide vormen van moeheid meestal sterk terug en geeft tevens  een behoorlijke kwaliteitsverbetering van het leven. Dit voordeel moet wel afgewogen worden tegen het hoge kostenplaatje (46).

Modafinil,  een alertheidsbevorderende stof, die narcolepsiepatiënten gebruiken tegen slaperigheid overdag, kan de lichamelijke moeheid bij u als Parkinsonpatiënt soms nog wat wegnemen (47-49). Het middel heeft soms voordelen, zoals een vermindering van depressies (48) en een remming op verdere schade aan hersencellen, de neuroprotectie (49), maar soms nadelen, zoals een remming op bepaalde eiwitten in de energielichaampjes en een verhoging van de bloeddruk (48). De keuze hangt af van de medische situatie bij de patiënt.

Andere medicijnen
Lichte verbeteringen tegen lichamelijke en soms ook mentale moeheid kunnen soms ook nog verkregen worden met amantadine (Symmetrel), pemoline (Cylert), methylfenidaat (Ritalin of Concerto) (50) en natriumoxybate (51).

Antioxidanten
Bepaalde natuurlijke antioxidanten kunnen op een verschillende wijze de verstoorde energiestofwisseling in de energielichaampjes en daarmee lichamelijke moeheid doen verminderen (52). Ze verhogen de productie van energie in onze energielichaampjes met name stoffen als coenzym Q10 (21,53-58) , acetyl-L-carnitine (59,60), creatine (22),  alfa-liponzuur (23,61-63), nicotinamide en glutathion (32,64,65). Ook andere vitaminen en mineralen zijn belangrijk bij de energiewinning in de energielichaampjes. Zowel bij het verschijnsel moeheid als bij het ontstaan van de ziekte zelf blijkt oxidatieve stress en de daarmee samenhangende mitochondiale ontregeling een pathogene rol te spelen. Tevens beschermen deze antioxidante stoffen - ieder op een geheel eigen  wijze- onze hersencellen tegen afbraak. Voorts zijn nog andere specifieke eigenschappen bekend, die behalve bij de ZvP ook gunstig kunnen zijn voor andere vormen van Parkinsonismen.

Coenzym Q 10
Coenzym Q10 kan soms ook helpen bij een vermindering van moeheid en ook voor andere motorische symptomen een milde gunstige uitwerking hebben (21,57,58), vooral aan het begin van de ZvP. Dit middel speelt aan de poort van de genoemde elektronentransportketen van de energielichaampjes een centrale rol en bezit belangrijke antioxidatieve eigenschappen om vrije radicalen onschadelijk maken (21,53-58). Deze ‘elektronencentrale' zou ontstane stoornissen in de elektronentransportketen, aangericht door een giftige stof, voor een bepaald deel kunnen opvangen. Coenzym Q10 heeft, evenals vitamine A, bovendien neuroprotectieve en neurorestauratieve eigenschappen bij diverse andere vormen van Parkinsonismen met alpha-synucleine pathologie and Lewy Bodies, zoals bij MSA (multipele systeem atrofie)en LBD (Lewy Bodies Disease) (20). Patiënten met cognitieve problemen hebben soms baat met een Coenzym Q10 behandeling, vooral in combinatie met alpha-liponzuur en acetyl-L-carnithine (64).

Bij patienten, die geen Parkinson hebben, maar wel een erfelijk tekort aan coenzym Q10 in de familie, was een belangrijk optredend symptoom als moeheid goed te behandelen met grotere dosi (boven de 150 mg ubiquinol per dag (66,67). Bij Parkinsonpatienten trof men in aangedane hersengebieden minder coenzym Q10 aan, m.n. in de energielichaampjes uit hersencellen van de substantia nigra (21,58). Het gehalte van coenzym Q10 in het bloed was bij Parkinsonpatienten, die levodopa gebruiken, sterk verlaagd door de levodopa zelf (58). Voor een optimale werking heeft u, indien u levodopa gebruikt, meer coenzym Q 10 nodig.

Er bestaan twee vormen voor coenzym Q 10. Ubiquinon is de geoxideerde en ubiquinol de gereduceerde vorm met een elektron meer en daarmee de biologisch actieve vorm. Van ubiquinon, heeft u voor een zelfde effect meer nodig (ongeveer 1200 mg per dag) dan van ubiquinol (ongeveer 3 maal 100 mg per dag), omdat ubiquinon nog geen elektron ontvangen heeft in de energielichaampjes. Dat kost energie. Vandaar, dat een inname van ubiquinol de voorkeur heeft. Ubiquinol is echter minder stabiel dan ubiquinon. Op grond van het steeds lagere gehalte in het bloed en de hersenvloeistof bij het ouder worden is een inname van grotere hoeveelheden ubiquinol per dag nodig.   

In vergevorderde stadia van de ziekte geeft ubiquinol weliswaar geen symptomatische verbeteringen meer (57), maar kan nog steeds de hersenschade beperken door zijn neuroprotectieve (antioxiderende) eigenschappen.

Behalve coenzym Q10 kunnen ook andere stoffen, die bij het doorgeven van elektronen in de elektronenetransportketen betrokken zijn, zoals NADH (vitamine B3) in eiwitcomplex I en FAD (flavinen, bijv. riboflavine (vitamine B2) in complex II neuroprotectief werken.

(Acetyl)-L-carnithine, een vitamineachtige stof  (voorheen bekend als vitamine B1), die in de energielichaampjes voorkomt,  kan voor ouderen, maar ook u als Parkinsonpatiënt soms goed helpen tegen zowel lichamelijke als mentale vormen van moeheid, vooral na lichamelijke uitputting (59,60). Dit middel kan dan de productie en opstapeling van melkzuur in de spieren uitstellen en daarmee ook de ontstane moeheid. Dit geldt m.n. ook bij uithoudingssporten. De stof heeft veel functies in het lichaam. In de energielichaampjes is het onmisbaar bij de omzetting van vet in energie en bij de verwijdering van de ontstane afbraakproducten uit de vetzuurstofwisseling. Het middel kan drastische effecten hebben op de energieproductie en verhoogt onze afweer door stimulering van ons immuunsysteem. Tevens is het een krachtig antioxidant. Het wordt ook toegepast bij  behandeling van andere neurologische ziekten en stoornissen in de energielichaampjes, en bij ziektes als het chronisch vermoeidheidssyndroom en diabetes (59,60).

Creatine is een kleine organische stikstofverbinding, opgebouwd uit slechts drie aminozuren, nl. arginine, glycine en methionine. Ons lichaam bevat totaal gemiddeld zo'n 120 gram creatine . Het is een tussenproduct bij de energievoorziening in de energielichaampjes van spier - en (hersen)zenuwcellen. De stof bevindt zich op strategische plaatsen in de cel en de energielichaampjes, waar de energiebehoefte het grootste is (22). Creatine functioneert als een soort energieopslag voor perioden met een verhoogde behoefte aan energie. Vooral bij extreme krachtsinspanning wordt dit middel aanbevolen en draagt het bij aan herstel van de energievoorziening en extreme moeheid. Tevens werkt creatine neuroprotectief bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, vooral bij A.L.S. (amyotrofe laterale sclerose), maar ook bij de ziekte van Parkinson (22). Creatine dient bij gebruik ingenomen te worden met bijv. vruchtensap of een koolhydraatrijke drank, om de insulinewerking te bevorderen. Insuline functioneert als een soort ‘creatinepomp', om de energierijke creatinemoleculen in de cellen te loodsen, waar de energiebehoefte het grootst is. Het wordt in ieder geval afgeraden om creatine niet met dranken als koffie, thee of cola in te nemen, omdat caffeine de werking van creatine remt.

Alpha-liponzuur is een z.g. "universeel" antioxidant. Deze stof heeft het voordeel, dat het niet alleen in water, maar ook in vet oplosbaar is en daardoor op meerdere plaatsen in een cel en energielichaampjes antioxidatief kan werken, zowel in plasma als membranen.Opmerkelijk is het vermogen van deze stof om de bloed - hersenbarrière te passeren (61). Dit betekent, dat de stof gemakkelijk in staat is om de energielichaampjes in onze hersencellen te bereiken. De stof speelt een essentiële rol bij de energieproductie in de energielichaampjes en kan moeheid verminderen. Voorts is alpha-liponzuur betrokken bij de bescherming tegen aftakeling van hersencellen, die geheugenfuncties sturen (23), vooral in combinatie met andere mitochondriale stoffen als coenzym Q10 en L-carnithine (23). Ook remt alpha-liponzuur het ontstaan van een glutathiontekort en beschermt daarmee de activiteit van het mitochondriale complex 1 (68). Alpha-liponzuur kan de activiteit van sleutelenzymen als catalase en superoxide dismutase, die ook bij de ZvP een rol spelen, herstellen (72,73). Bij Parkinsonpatiënten, die levodopa gebruiken kan alfa - liponzuur therapeutisch beenafbraak tegengaan. Levodopa verhoogt de bloedspiegel van een stof, het homocysteine, dat op zijn beurt de afbraak van botten bevordert (62).

Glutathion (GSH) eze antioxiderende stof is bij veel vitale functies betrokken.(69). Patiënten met de ZvP hebben in het hersengebied met de grootste schade, de substantia nigra, ongeveer 50 % minder glutathion dan normaal en stoornissen in de elektronentransportketen, m,n, en remming op mitochondriale eiwitcomplex I gevolgd door een vorming van R.O.S. radicalen en celdood. Dit gaat gepaard met een sterk verlaagde energiewinning uit de voeding. Alpha-liponzuur kan het ontstaan van een glutathion tekort in hersencellen afremmen (68,72,73).  Onlangs bleken synthetische potente antioxidanten, de z.g. bisaryliminen toegediend in zeer lage concentraties - in de orde van nanomolair - ook een beschermende werking uit te oefenen op het mitochondriale eiwitcomplex I  in de hersencellen door toxische stoffen als een overmaat aan glutamaat , een overmaat aan metalen, m.n. ijzer (Tabel 1) of een glutathiontekort en daarmee op het overleven van deze dopaminerge cellen (71,74,75). Vooral het membraan van de energielichaampjes wordt door deze organische moleculen beschermd tegen een oxidatie van de vrije radicalen.

Hoewel er al een verband is aangetoond met het glutathiongehalte in skeletspieren en moeheid (70), zijn er nog geen grote studies gedaan bij patiënten met de ZvP. Wel bleek een glutathionbehandeling potent om oxidatieve stress tegen te gaan door toxiciteit als gevolg van dopamine zelf (Tabel 1) en afgeleide dopamine quinonen via een proteosomale remming (32).

Slot  
Bij deze studie naar behandelingen tegen moeheid bij de ZvP blijken de krachtcentrales, de mitochondriën, niet alleen bij het verschijnsel moeheid, maar ook bij het ontstaan van de ziekte een heel centrale rol te vervullen. Behandelingen met antioxidanten tegen moeheid en tegen een verdere voortschrijding van de ZvP, die op een herstel van oxidatieve stress en de er mee samenhangende ontregeling van de mitochondriën gericht zijn, alsmede de vrije radicalen,  kunnen een veelbelovende therapeutische strategie voor de toekomst worden.

Om het Parkinsongedicht van Thea nog eens aan te halen: er is nu keuze genoeg bij onze strijd tegen Parkinson. Behalve het ontstaan van moeheid wordt ook en het ontstaan en de voortschrijding van de ziekte steeds duidelijker.

      "Laten we ons saampjes richten op de energielichaampjes".

Dan kunnen we een bekend lied, gezongen door Conny Stuart, uit ons hoofd zetten, dat als volgt begint:

‘Ik ben zo moe, ik ben zo moe, ik ben zo moe knopen
En elke avond mot dat allemaal weer open
En dat is dan natuurlijk weer een heel gedoe
Ik ben zo moe van al die knoopsgaten en
Ik ben zo moe van wat de mensen doen en laten
Moe om te luisteren en nog meer om zelf te praten....'

Referenties bij Moeheid en de ZvP
1 . Hilgers J et al. Moeheid en de ziekte van Parkinson. Papaver 2007, 30(6), 13-15.
2 .Poort, S.R. Bent u ook zo vaak moe? Parkinson en vermoeidheid. Papaver 2010;33(1):13-4.
3 . Ziv I et al. Enhanced fatigue during motor performance in patients with Parkinson's disease. Neurology 1998;51:1583-1586.
4 . Katsarou Z et al. Immune factors or depression? Fatigue correlates in Parkinson's disease. Rev Neurol 2007;45:725-728.
5 . Lou JS et al. Exacerbated physical fatigue and mental fatigue in Parkinson's disease. Mov Disord. 2001;16:190-196.
6 . Havlikova E et al. Clinical and psychosocial factors associated with fatigue in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14:187-192.
7 . Havlikova E et al. Impact of fatigue on quality of life in patients with Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2008;15:475-480. 
8 . Havlikova E et al. Fatigue in Parkinson's disease is not related to excessive sleepiness of quality of sleep. J Neurol Sci. 2008;270:107-113.
9 . Hagell P et al. Towards an understanding of fatigue in Parkinson's disease. Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:489-492.
10 . Wang G et al. Validation of the Chinese non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: results from a Chinese pilot study. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111:523-526.
11 . Levine J et al. Fatigue in :Parkinson disease, stroke, and traumatic brain injury. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2009;20:347-361.
12 . Yoshii F et al. Parkinson's disease and fatigue. J Neurol 2006;Suppl 7:VII 48-53.
13 . Elbers R et al. Is impact of fatigue an independent factor associated with physical activity in patients with idiopathic Parkinson's disease? Mov Disord. 2009;24:1512-1528.
14 . Tanaka M et al. Reduced energy utilization in the brain is a feature of an animal model of fatigue. Int J Neurosci. 2008;118:683-692.
15 . Christiansen CL et al. Walking economy in people with Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24:1481-1487.
16 . Arduino DM etal. Mitochondrial metabolism modulation: a new therapeutic approach for Parkinson's disease. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009, accepted for publication.
17 . Reddy PH. Mitochondrial medicine for aging and neurodegenerative diseases. Neuromolecular Med. 2008;10:291-315.
18 . Bueler H. Impaired mitochondrial dynamics and function in the pathogenesis of Parkinson's disease. Exp Neurol. 2009;218:235-246.
19 . Lin MT et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 2006;443:787-795.
20 . Ono K et al. Vitamin A potently destabilizes preformed alpha-synuclein fibrils in vitro: implications for Lewy body diseases. Neurobiol Dis 2007;25:446-54.
21  . Shults CW  et al. Coenzyme Q 10 levels correlate with the activities of complexes I and I/II in mitochondria from parkinsonian subjects. Ann Neurol. 1997 ;42 :261-264.
22 . Adhihetty PJ et al. Creatine and its potential therapeutic value for targeting cellular energy impairment in neurodegenerative diseases. Neuromolecular Med. 2008;10:275-90.
23 . Liu J. The effects and mechanisms of mitochondrial nutrient alpha-lipoic acid on improving age-associated mitochondrial and cognitive dysfunction: an overview. Neurochem res. 2008;33:194-203.
24 . Martin HL, Teismann P. Glutathion - a review on its role and significance in Parkinson's disease. FASEB J. 2009;23:3263-72. 19 . Ament W et al. Exercise and fatique. Sports Med. 2009, 39 ;389-422 :2009.
25 . Siciliano G et al. Functional diagnostics in mitochondrial diseases. Biosci Rep. 2007;27:53-67.                         
26  .Logan AC et al. Chronic Fatigue Syndrome : oxidative stress and dietary modifications. Altern Med Rev. 2001;6:450-9.
27 . Drechsel DA et al. Role of reactive oxygen species in the neurotoxicity of environmental agents implicated in Parkinson's disease. Free Radic Biol Med. 2008;44:1873-1886.
28 . Miller RL et al. Oxidative and inflammatory pathways in Parkinson's disease. Neurochem Res. 2009;34:55-65.
29 . Tritschler, HJ, Packer L, Medori, R. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration. Biochem Mol Biol Int 1994;34:169-181.
30 . Hattoria N, Wanga M, Taka H, Fujimura T, Yoritaka A, Kubo S, Mochizuki H. Toxic effects of dopamine metabolism in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009;1553 Suppl:S35-38.
31 . Jana S, Maiti AK, Bagh MB, Banerjee K, Das A, Roy A, Chankrabarti S, Dopamine but not 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) inhibits brain respiratory chain activity by autooxidation and mitochondria catalysed oxidation to quinone products:: implications in Parkinson's disease. Brain Res. 2007;1139:195-200.
32 . Zhou ZD et al. Dopamine (DA) induced irreversible proteasome inhibition via DA derived quinones. Free Radic Res. 2009;43:417-30.
33 . Chinta SJ et al. Redox imbalance in Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta. 2008;1780:1362-7.
34. Miyazaki I et al. Dopaminergic neuron-specific oxidatieve stress caused by dopamine itself. Acta Med Okayama. 2008 62:141-50.
35 .Zecca L, Casella L, Albertini A, Bellei C, Zucca FA, Engelen M, Zadlo A, Szewczyk G, Zareba M, Sarna T. Neuromelanin can protect against iron-mediated oxidative damage in  system modelling iron overload of brain aging and Parkinson's disease. J Neurochem 2008;106:1866-75.
36 .Johannesson T, Kristinsson J, Smaedal J. Neurodegenerative diseases, antioxidative enzymes and copper. A review of experimental research. Laeknabladid. 2003;89:659-71.
37  .Kitazawa M, Wagner JR, Kirby ML, Anantharan V, Kanthanasamy AG. Oxidative stress and mitochondrial-mediated apoptosis in dopamainergic cells exposed to methylcyclopentadienyl manganese tricarbonyl. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:26-35.
38 . Gerlach M, Riederer P, Double KL. Neuromelanin-bound ferric iron as an experimental model of dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14 Suppl2:S185-8. 
39 . Snyder AM, Connor JR. Iron, the substantia nigra and related neurological disorders. Biochim Biophya Acta 2009;1790:606-14.
40 . Mallajosyula JK, Andereson JK. MAO-B elevation in mouse brain astrocytes results inn Parkinson's pathology. PLoS One. 2008;3:e1616.
41 .Schlesinger I, Schlesinger N. Uric acid in Parkinson's disease. Mov Disord. 2008 15;23:1653-7.
42 .Andreadou E, Nikolaou C, Gournaras F, Rentzos M, Boufidou F, Tsoutsou A, Zournas C, Zissimopoulos V, Vassilopoulos D. Serum uric acid levels in patients with Parkinson's disease: their relationship to treatment and disease duration. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111:724-8.
43 Ananmaki T, Muuronen A, Murros K. Low  plasma uric level in Parkinson's disease. Mov Disord. 2007;22:1133-7.
44 . Lou JS. Physical and mental fatigue in Parkinson's disease: epidemiology, pathophysiology and treatment. Drugs Aging. 2009;26:195-208.
45 . Schifitto G et al. Fatigue in levodopa - naïve subjects with Parkinson disease. Neurology 2008;71:481-485.
46  . Antonini  HH et al. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson's disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Mov Disord. 2009 24:1468-1474.
47 . Lou JS et al. Using modafinil to treat fatigue in Parkinson disease : a double-blind, placebo-controlled pilot study. Clin Pharmacol. 2009 , Epub ahead of print).
48 . Kumar R. Approved and investigational uses of modafinil: an evidence-based review. Drugs 2008;66:1803-1839.
49 . van Vliet S. Neuroprotecie bij de ziekte van Parkinson. Papaver, 2007,6:8-9.
50 . Brola W et al. Fatigue syndrome in chronic neurological disorders. Neurol Neurochir Pol 2007;41:340-349.
51 . Ondo WG et al. Sodium oxybate for excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: an open-label polysomnographic study. Arch Neurol. 2008;65:1337-1340.
52  .Orsucci D et al. Electron tranfer mediators and other metabolites and cofactors in the treatment of mitochondrial dysfunction. Nutr Rev. 2009, 67:427-38.
53 . Spindler M et al. Coenzyme Q10 effects in neurodegenerative disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:597-610.
54 . Dhanasekaran M et al. The emerging role of coenzyme  Q-10 in aging, neurodegeneration, cardiovascular disease, cancer and diabetes mellitus. Curr Neurovasc Res 2005;2:447-459.
55 . Shults CW. Therapeutic role of coenzyme Q (10) in Parkinson's disease. Pharmacol Ther. 2005;107:120-130.
56 . Shults CW. Mitochondrial dysfunction  and possible treatments in Parkinson's disease. A review. Mitochondrion 2004;4:641-648.
57 .  Storch A. Coenzyme Q10 in Parkinson's disease. Symptomatic or neuroprotective effects? Nervenarzt. 2007;78:1378-1382.
58 . Manusco M et al. Coenzyme Q10 in neuromuscular and neurodegenerative disorders. Curr Drug Targets. 2010;11:111-21.
59 . Jones LL et al. Acylcarnitines: role in brain. Prog Lipid Res. 2009 ;29.
60 . Malaguanera M et al. Acetyl L-carnthine (ALC) treatment in elderly patients with fatigue. Arch Gerontol Geriatr. 2008;181-190. 
61 . Ersahin M et al. Alpha lipoic acid alleviates oxidative stress and preserves blood brain permeability in rats with subarachnoid hemorrhage. Neurochem Res. 2009 Oct 13.
62 . Lee SH et al. Homocysteine-lowering therapy  or antioxidant therapy for bone loss in Parkinson's disease. Mov Disord. 2009 Nov 24.
63 . Cui J et al. Lipoic acid attenuates high fat diet-induced chronic oxidative stress and immunosuppression in mice jejunum : a microarray analysis. Cell Immunol
2009;280:44-50.
64  .Liu J. The effects and mechanisms of mitochondrial nutrient alpha-lipoic acid on improving age-associated mitochondrial and cognitive dysfunction : an overview. Neurochem Res. 2008;33:194-203.
65 . Beal MF. Bioenergetic approaches for neuroprotection in Parkinson's disease. Ann Neurol. 2003;53 Suppl 3:S47-8.
66 . Sobreiri C et al. Mitochondrial encephalomyopathy with coenzyme Q 10 deficiency. Neurol 1997;48:1238-1243.
67 . Gempel K et al. The myopathic form of coenzyme Q 10 deficiency is caused by mutations in the the electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene. Brain 2007;130:2037-2044.
68 . Bharat S et al. Pre-treatment with R-lipoic acid alleviates the effects of GSH depletion in PC12 cells: implications for Parkinson's disease therapy.  
69 . Kane PC et al. Glutathione. In :The detoxx Book, Detoxification of biotoxins in chronic neurotoxic syndromes. 2007; Chapter 7:pp. 119-130.
70 . Ferreira LF et al. L-2-oxothiazolidine-4-carboxylate reverses glutathione oxidation and delays fatigue of skeletal muscle in vitro. J Appl Physiol. 2009;107:211-216.
71 . Hajieva P et al. Novel imine antioxidants at low nanomolar concentrations protect dopaminergic cells from oxidative neurotoxicity. J Neurochem 2009;110:118-132.
72 . Li Y et al. Upregulation of endogenous antioxidants and phase 2 enzymes by the red wine polyphenol, resveratrol in cultured aortic smooth muscle cells leads to cytoprotection against oxidative and electrophilic stress. Pharmacol Res. 2006;53:6-15.
73 . Jia Z et al. Potent upregulation of  glutathione and NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 by alpha-lipoic acid in human neuroblastoma SH-SY5Y cells: protection against neurotoxicant-elicited cytotoxicity. Neurochem Res. 2008;33:790-800.
74 . Valko M et al. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr Med Chem. 2005;12:1161-1208.
75 . Moosmann B et al. Protective activity of aromatic amines and imines against oxidative nerve cell death. Biol Chem.. 2001;382:1601-12.