Proefschrift Mark Janssen | parkinson-vereniging.nl

A A
Meer

Proefschrift Mark Janssen

Proefschrift Mark Janssen

Geplaatst op 16 juli 2015

Binnen de ziekte van Parkinson speelt de nucleus subthalamicus (STN) een belangrijke rol. Deze kern is diep in de hersenen gelegen en vertoont een veranderd, hyperactief vuurpatroon bij patiënten en in diermodellen van de ziekte van Parkinson. De bewegingssymptomen de ziekte van Parkinson kunnen behandeld worden door deze kern stuk te maken of door deze te inactiveren door hoog frequentie electrische pulsen toe te dienen in deze kern. Deze techniek heet diepe hersenstimulatie (DBS) en wordt sinds 1993 wereldwijd toegepast en de effecten zijn langdurig. Bij patienten met een verder gevorderd stadium van de ziekte treden ondanks deze therapie echter problemen op met lopen en de balans, waardoor patienten vaak vallen. DBS van de STN heeft geen effect hierop.

De STN is een interessante kern binnen de hersencircuits (basale kernen) die betrokken zijn bij de ziekte van Parkinson. Deze kern speelt een rol in het controleren van de motoriek, geheugenprocessen en emotionele processen. Deze structuur wordt in de literatuur ook onderverdeeld in drie verschillende functionele gebieden: een motorisch, een gebied voor geheugenprocessen en tot slot een gebied voor emotionele processen. Er bestaan binnen de huidige onderzoekers twee tegenstrijdige hypothesen, waarbij de eerst stelt dat informatie vanuit de opervlakkige hersenen via parallele banen via de basale kernen verloopt en de tweede stelt dat deze informatie samen gebracht wordt. Daarnaast zijn er ook nog onderzoekers die parallele circuits veronderstellen met interactie hiertussen. De vraag blijft tot op heden echter onbeantwoord in welke mate informatie vanuit de oppervlakkige hersenen van motorische, geheugen en emotionele processen in de STN samenkomt.

Wetende dat de STN ook een rol speelt bij verschillende niet-motorische processen, is het niet verrassend dat STN DBS niet enkel positieve effecten heeft op het bewegen, maar ook soms veranderingen geeft in het gedrag en de stemming van patiënten. Het is dan ook de uitdaging voor arten en onderzoekers om een zo goed mogelijk effect van de stimulatie op het bewegen te verkrijgen, zonder dat er ongewenste neveneffecten optreden. Deze neuropsychiatrische neveneffecten komen waarschijnlijk door stimulatie van de niet-motorische gebieden van de STN, waarbij beinvloeding plaatsvindt van gebieden (dorsale raphe nucleus, DRN) waarvan bekend is dat zij een stof (serotonine) produceren die een belangrijke rol speelt bij depressie. Een ander probleem welk verder onderzoek verdient zijn de, voor behandeling resistente, balansproblemen. In deze thesis hebben wij onderzocht of het mogelijk is om de psychiatrische bijwerkingen te voorkomen die soms optreden ten gevolge van STN DBS. Hiertoe zijn een aantal studies verricht.

Allereerst hebben we in onze eigen patiëntpopulatie onderzocht wat de effecten zijn van STN DBS. In onze patiëntengroep vonden we dat het bewegen na behandeling met DBS duidelijk verbeterde. Echter na 5 jaar werd dit effect langzaam minder. 10 jaar na de operatie was met name de balans verstoord en de traagheid van bewegen toegenomen. Gemiddeld genomen was er geen toename van depressieve symptomen, wel werd bij eenderde van de patiënten een toename van impulsiviteit gezien. Problemen met de geheugenfuncties was met name aanwezig bij de oudere patiënten. Vanuit deze studie hebben we geconcludeerd dat er verbetering wenselijk was voor de plaatsing van electroden in de STN om bijwerkingen te voorkomen. Ook is er een grote behoefte aan nieuwe behandelmogelijkheden om de balansproblemen te beteugelen.

Om uit te zoeken waardoor er ten gevolge van STN DBS stemmingsproblemen ontstaan hebben wij bij proefdieren naar de functionele verbindingen tussen de STN en de DRN gekeken. Een ratmodel voor de ziekte van Parkinson is gebruikt en deze ratten zijn geimplanteerd met een electrode in de STN, die vervolgens gestimuleerd is. Hierbij vonden we veranderingen in het gedrag van de ratten die gerelateerd zijn aan het serotonine systeem. Dit veranderde gedrag kon verklaard worden door een activatie van neuronen in de DRN die een remmende werking hebben op de serotonine producerende neuronen. De beinvloeding van deze neuronen verloopt indirect.

Naast de beinvloeding van het serotonine systeem zijn de gedragsverandering ook deels een direct effect door beinvloeding van de niet-motorische gebieden in de STN door de stimulatie. In de primaat zijn deze gebieden duidelijk gedefinieerd. Hoe dit in ratten zit, is echter niet geheel duidelijk. Na het bestuderen van de literatuur konden we concluderen dan er een minder strikte onderverdeling van functionele subgebieden gemaakt kan worden in de STN bij ratten. De functionele subgebieden zijn waarschijnlijk deels overlappend.

Vervolgens hebben we een experimentele studie verricht in ratten waarbij we keken naar de beïnvloeding van depressief gedrag door DBS van verschillende hersenstructuren in het brein. Deze studie liet zien dat als stimulatie van een specifieke hersenstructuur het depressieve gedrag beïnvloedde, er ook een activatie te zien was in het mediale deel van de STN. Deze studie onderstreept de betrokkenheid van de STN bij depressief gedrag.

Daarna hebben we verschillende electrische pulsen toegediend in verschillende gebieden van de oppervlakkige hersenen in ratten. De electrische signalen van de neuronen in de STN veranderen hierdoor. Middels deze techniek konden we aantonen dat er, zoals we ook al in de literatuur gezien hadden, een grove onderverdeling is van de functionele subgebieden in de STN van de rat, maar dat ook een deel van de cellen informatie ontvangt vanuit de oppervlakkige hersenen die zowel betrokken zijn bij het bewegen, maar ook bij het gedrag. Deze bevinding is nieuw en impliceert dat een puur, selectieve stimulatie van enkel de motorische banen in de STN mogelijk niet haalbaar is.

Om de optredende bijwerkingen van gedragsveranderingen te voorkomen hebben we een haalbaarheidsstudie uitgevoerd. Hiertoe hebben we tijdens de operatie van de Parkinson patiënten een extra handeling uitgevoerd. Terwijl we naar de electrische signalen van de neuronen in de STN keken, gaven we ook electrische pulsen op de oppervlakkige hersenen die bewegingen aansturen. Deze resulteerden in signalen die meetbaar waren in de STN, echter waren deze onvoldoende specifiek om op basis hiervan een verbetering van de electrode-plaatsing te bereiken. Helaas traden er ook epileptische aanvallen op ten gevolge van de stimulatie. Deze bijwerkingen waren onverwacht en ongewenst. Om deze te voorkomen moet bij toekomstig onderzoek de hoeveelheid stroom verlaagd worden.

Naast de gedragsbijwerkingen stuitten we op nog een ander probleem bij patiënten die een gevorderd stadium van de ziekte bereikt hebben, namelijk de balans- en loopproblemen. Om hiervoor een behandeling te vinden, hebben wij in een ratmodel van de ziekte van Parkinson getest of we de gang betrouwbaar kunnen meten in dit diermodel. De CatWalk bleek een betrouwbaar meetinstrument om multiple aspecten van het gangpatroon te analyseren. Een deel van de gangproblemen reageerden ook op levodopa behandeling, maar niet alle parameters verbeterden. Tot slot hebben we ook gekeken in een ratmodel van de ziekte van Parkinson wanneer de veranderingen van het vuurpatroon van de STN neuronen optreden. We vonden dat bij ratten met minimale bewegingsproblemen al de ‘burst’ activiteit toegenomen was. Mogelijkerwijs is dit een compensatiemechanisme om de neuronen die dopamine produceren aan te sporen.

Als we de bevindingen samenvatten van de onderzoeken die we gedaan hebben, komen we tot de volgende conclusie: De STN heeft een centrale positie in de basale kernen. De STN is betrokken bij beweging, maar ook bij geheugen en emotionele processen, zoals bijvoorbeeld depressie. Zoals eerder verondersteld zijn de functionele gebieden van de STN niet geheel gescheiden. Als we inzoomen, dan zien we dat individuele neuronen in de STN zowel informatie van motoriek als van het gedrag verwerken. Deze bevindingen betekenen voor de klinische praktijk dat het een uitdaging blijft om de gedragsbijwerkingen van STN DBS te verminderen. Daarnaast is er grote behoefte voor de behandeling van de gang en balansproblematiek waarvoor tot op heden een effectieve behandeling ontbreekt.

Selective stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease dream or near future?, Mark Janssen, ISBN 978 94 6159 435 8, mei 2015


Op het gebruik van deze website zijn de gebruiksvoorwaarden van toepassing.
Door het gebruik van de website of het forum gaat u akkoord met de toepasselijkheid van deze voorwaarden. 
Privacy- en cookiepolicy | Opzeggen lidmaatschap