Op zoek naar eiwitbiomarkers voor de ziekte van Parkinson in hersenvocht - K. van Dijk | parkinson-vereniging.nl

A A
Meer

Op zoek naar eiwitbiomarkers voor de ziekte van Parkinson in hersenvocht - K. van Dijk

Samenvatting proefschrift

Op zoek naar eiwitbiomarkers voor de ziekte van Parkinson in hersenvocht

Proefschrift_biomarkers.pngDe diagnose ziekte van Parkinson wordt op dit moment veelal gesteld op basis van klinische motorische verschijnselen. Deze klinische diagnose komt niet altijd overeen met de definitieve diagnose die na het overlijden gesteld wordt door macroscopisch en microscopisch onderzoek van de hersenen. Vooral in een vroeg stadium van de ziekte is de diagnose moeilijk te onderscheiden van andere hersenziekten met vergelijkbare verschijnselen.  Het is in het belang van patiënten en hun omgeving dat deze diagnose nauwkeuriger wordt, omdat de ziekten waarmee de ziekte van Parkinson verward kan worden een andere prognose en behandeling hebben. Daarnaast is een vroege en nauwkeurige diagnose ook belangrijk voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek naar effecten van nieuwe geneesmiddelen. Immers, het ten onrechte includeren van patiënten die niet lijden aan de ziekte van Parkinson maar aan een andere aandoening zou de resultaten van een dergelijke studie ongunstig kunnen beïnvloeden.

Biomarkers zijn metingen die een ziekteproces weergeven. Diagnostische biomarkers kunnen er aan bijdragen om de diagnose met meer zekerheid te stellen. Biomarkers kunnen patiënten echter ook indelen in groepen die een ander ziektebeloop hebben. Dit type biomarker wordt een prognostische biomarker genoemd en kan gebruikt worden om het verloop van de ziekte voorspellen. Biomarkers die de ernst van het ziekteproces aangeven kunnen gebruikt worden om progressie van de ziekte te meten. Dit type biomarker kan bijvoorbeeld worden gebruikt om het effect te evalueren van ziekteremmende geneesmiddelen in wetenschappelijk onderzoek.

Het hersenvocht omringt de hersenen en is door een ruggenprik te verkrijgen. Hersenvocht bevat onder andere eiwitten afkomstig uit de hersenen en kan als zodanig een ziekteproces dat zich in de hersenen afspeelt weerspiegelen. Eiwitten in het hersenvocht van Parkinsonpatiënten kunnen daarom als diagnostische,  prognostische en/of progressie biomarkers dienen. Doel van dit proefschrift was om eiwitten te identificeren die mogelijk als biomarker voor de ziekte van Parkinson gebruikt kunnen worden en het ziekteproces in de hersenen weerspiegelen.

Bij het identificeren van deze markers wordt onderscheid gemaakt tussen een gerichte benadering – waarbij op basis van kennis over de ziekte onderzoek naar een specifiek eiwit wordt gedaan – en een verkennende benadering. Beide benaderingen zijn in het proefschrift toegepast.

Gerichte benadering

Aan de hand van bestaande literatuur beschrijven we in het proefschrift eerst de inzichten in het ontstaansmechanisme van de ziekte van Parkinson en worden eiwitten in hersenvocht die verschillende concentraties hebben bij Parkinsonpatiënten in vergelijking tot gezonde ouderen beschreven. Hieruit blijkt dat al een groot aantal eiwitten onderzocht is, waarvan een deel mogelijk als biomarker kan dienen. Voorbeelden zijn concentraties van de eiwitten alpha-synucleïne en DJ-1. De eiwitten zijn echter vaak eenmalig onderzocht,  studies waarin deze bevindingen worden bevestigd, ontbreken.

In een drietal gerichte studies hebben we vervolgens gekeken of al bekende eiwitten uit de literatuur in staat zijn om Parkinsonpatiënten goed van gezonde ouderen te onderscheiden. In de eerste van deze drie studies beschrijven we de metingen van concentraties in het hersenvocht van het eiwit alpha-synucleïne, omdat dit eiwit een centrale rol lijkt te spelen in het ontstaan van de ziekte van Parkinson. In vergelijking tot gezonde ouderen bleken de alpha-synucleïne concentraties bij Parkinsonpatiënten verlaagd. Echter, het verschil is niet groot genoeg om op basis van deze meting individuele Parkinsonpatiënten volledig van gezonde ouderen te   onderscheiden. Ook was er geen relatie tussen de hoogte van de eiwitconcentratie en de duur of ernst van de ziekte. Verder is uit onderzoek van anderen gebleken dat het eiwit ook verlaagd kan zijn bij andere ziekten waar alpha-synucleïne zich opstapelt in de hersenen, zoals multipele systeem atrofie (MSA), een ziekte die in het begin op de ziekte van Parkinson kan lijken. Dit maakt het eiwit minder geschikt als diagnostische biomarker.

Afwijkende eiwitten, waaronder alpha-synucleïne, kunnen worden afgebroken door enzymen. In de tweede gerichte studie onderzochten we of de activiteit van een aantal van deze enzymen in hersenvocht bij Parkinsonpatiënten anders is dan bij gezonde ouderen. Van de zeven onderzochte enzymen, was de activiteit van cathepsine E en beta-galactosidase verhoogd, terwijl de activiteit van alpha-fucosidase verlaagd was bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Net als bij het eiwit alpha-synucleïne konden de enzymactiviteiten echter geen volledig onderscheid maken tussen Parkinsonpatiënten en gezonde ouderen. De derde gerichte studie was gericht op het eiwit clusterine. Clusterine is een eiwit dat sterk in verband wordt gebracht met een andere hersenziekte, de ziekte van Alzheimer. Echter, uit genetisch onderzoek is gebleken dat afwijkingen in het gen dat codeert voor clusterine ook vaker voorkomen bij de ziekte van Parkinson. Onze resultaten tonen aan dat de concentraties van clusterine in zowel hersenvocht als bloed niet verschillen tussen Parkinsonpatiënten en gezonde ouderen. Clusterine concentraties in hersenvocht bleken zowel bij Parkinsonpatiënten als gezonde ouderen wel samen te hangen met concentraties van de Alzheimer-eiwitten amyloïd-beta-42, totaal en gefosforyleerd tau. Dit kan betekenen dat clusterine een directe wisselwerking met deze eiwitten heeft.

Verkennende benadering

Met een tweetal verkennende studies hebben we ons gericht op het vinden van geheel nieuwe biomarkers. Het doel van de eerste verkennende studie was om eiwitten te identificeren in de locus coeruleus, een kern in de hersenstam die in een vroeg stadium aangedaan is bij de ziekte van Parkinson. Enerzijds zouden deze eiwitten als biomarker in het hersenvocht kunnen dienen. Anderzijds kunnen we door deze eiwitten meer te weten te komen over ziekteprocessen die een rol kunnen spelen, omdat we kunnen analyseren bij welke processen de eiwitten die verschillen tussen Parkinsonpatiënten en controlepersonen betrokken zijn. Bijna 2500 eiwitten werden geïdentificeerd en gekwantificeerd met behulp van ‘proteomics’ technologie. Dit is een technologie die het mogelijk maakt op grote schaal eiwitten te bestuderen. De 87 eiwitten die verschilden tussen Parkinsonpatiënten en gezonde ouderen bleken voor een deel betrokken te zijn bij mechanismen die al eerder verondersteld waren een rol te spelen bij het ziekteproces, zoals mitochondriële disfunctie en oxidatieve stress. Maar ook mogelijke nieuwe mechanismen werden gevonden, zoals veranderingen in de aminoacyl-tRNA-biosynthese. Dit proces speelt een belangrijke rol bij de productie van eiwitten. Aanvullende studies zijn nodig om de rol van dit proces bij de ziekte van Parkinson verder te onderzoeken.

Een vergelijkbare techniek werd vervolgens toegepast in een tweede studie. Verkennend onderzoek naar eiwitten in hersenvocht van 10 Parkinsonpatiënten die nog geen medicatie gebruikten en 10 gezonde ouderen leverde 1284 eiwitten op, waarvan de concentraties van 90 eiwitten verschilden tussen de Parkinsonpatiënten en gezonde ouderen. In het bijzonder eiwitten die betrokken zijn bij processen die een rol spelen bij de ziekte van Parkinson zijn potentiële biomarkers en moeten in grotere patiëntengroepen bevestigd gaan worden. Een eerste stap in de bevestiging is al gezet voor drie van deze potentiële biomarkers, door middel van metingen in een tweede onafhankelijk cohort van Parkinsonpatiënten en gezonde ouderen uit Tübingen (Duitsland) en Oslo (Noorwegen).

Conclusie

De eerste belangrijke bevinding van dit proefschrift is dat we hebben aangetoond dat zowel de concentratie als de activiteit van een aantal specifieke eiwitten in hersenvocht verschillen bij patiënten met de ziekte van Parkinson in vergelijking tot gezonde ouderen. Dit gaat om concentraties van het eiwit alpha-synucleïne en om activiteiten van bepaalde enzymen. De onderzochte markers zijn op zich niet in staat om Parkinsonpatiënten volledig van gezonde ouderen te onderscheiden. Een combinatie van biomarkers zou misschien wel een volledig onderscheid kunnen maken. Verkennende eiwitstudies in zowel hersenweefsel als hersenvocht hebben – door analyse van de processen waarbij de ontdekte eiwitten een rol spelen – het inzicht in het ziekteproces vergroot. Wellicht nog belangrijker is dat de verkennende eiwitstudies een aantal potentiële nieuwe biomarkers opgeleverd hebben.

Vervolgonderzoeken zijn nu noodzakelijk voordat eiwitbiomarkers gemeten in hersenvocht toegepastkunnen worden in de klinische praktijk. De potentiële biomarkers uit de verkennende studies moeten bijvoorbeeld een aantal maal worden bevestigd bij patiënten uit andere centra waarbij de metingen ook in andere laboratoria worden gedaan. Voor de potentiële biomarkers van zowel de gerichte als verkennende studies is het belangrijk te onderzoeken of zij in staat zijn om Parkinsonpatiënten te onderscheiden van patiënten met gerelateerde ziektebeelden, zoals MSA of progressieve supranucleaire verlamming (PSP), of zij de ernst van de ziekte weer kunnen geven en of zij het verloop van de ziekte kunnen voorspellen.


Op het gebruik van deze website zijn de gebruiksvoorwaarden van toepassing.
Door het gebruik van de website of het forum gaat u akkoord met de toepasselijkheid van deze voorwaarden. 
Privacy- en cookiepolicy | Opzeggen lidmaatschap