Proefschrift 'Synthesis and evaluation of dopaminergic prodrugs designed for transdermal iontophoretic delivery' | parkinson-vereniging.nl

A A
Meer

Proefschrift 'Synthesis and evaluation of dopaminergic prodrugs designed for transdermal iontophoretic delivery'

Verslag van proefschrift “systems pharmacology and blood-brain barrier functionality in Parkinson’s Disease”

Dr. P. Ravenstijn

De ziekte van Parkinson is een chronische, progressieve ziekte waarbij dopamine-producerende hersencellen afsterven (neurodegeneratie). Als gevolg van neurodegeneratie ontstaat een tekort aan dopamine in de hersenen. Door dit dopamine-tekort gaan de hersenkernen, die belangrijk zijn voor met name het uitvoeren van bewegingen slechter functioneren. In de nog aanwezige dopaminerge zenuwcellen ontwikkelen zich ophopingen van het eiwit alfasynucleïne. Dergelijke ophopingen worden Lewy bodies genoemd. Aangezien dopamine niet in staat is om de bloed-hersenbarriere te passeren, is dit niet als geneesmiddel toepasbaar. L-dopa is de precursor (uitgangsstof) van dopamine en kan wel in de hersenen terecht komen alwaar het door de nog aanwezige dopaminerge zenuwcellen omgezet wordt in dopamine.

Tot op heden is een therapie van L-dopa in combinatie met een decarboxylase remmer de meest gebruikte in de (symptomatische) behandeling van deze ziekte. Echter, naarmate de ziekte zich verder ontwikkelt, vermindert de werking van L-dopa en treden er bovendien ongewenste bijverschijnselen op. Belangrijk is om te onderzoeken welke factoren in het biologische systeem hierbij een rol spelen en hoe deze factoren veranderen naarmate de ziekte voortschrijdt. In de ontwikkeling van beschermende of herstellende geneesmiddelen, moeten deze factoren ook in acht worden genomen (systeemfarmacologisch onderzoek).

In het onderzoek beschreven in dit proefschrift ligt de focus op de bloed-hersenbarriere als factor die mogelijke veranderd is als gevolg van de ziekte van Parkinson met als resultaat een verandering in de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (farmacokinetiek (PK)) van een anti-parkinson geneesmiddel door het lichaam, alsmede een verandering in de effecten (farmacodynamiek (PD)) van een anti-parkinson geneesmiddel.

De bloed-hersenbarriere is een extra bescherming tussen de bloedvaten in de hersenen en het hersenweefsel. Het bestaat uit nauw aaneengesloten endotheelcellen die ervoor zorgen dat er maar een beperkt aantal stoffen de hersenen in kunnen. Daarnaast heeft de bloed-hersenbarriere transportmechanismen die specifieke stoffen (o.a. lichaamsvreemde stoffen zoals geneesmiddelen) naar de hersenen kunnen transporteren of juist kunnen afvoeren. L-dopa wordt via zo een transportmechanisme naar de hersenen gebracht. Het functioneren van de bloed-hersenbarriere kan variëren met verschillende fysiologische en ziekte omstandigheden of als gevolg van chronisch geneesmiddel gebruik. Zo is op hogere leeftijd met name de werking van specifieke transportmechanismen voor o.a. choline, glucose en peptides verminderd. Verder is in een kleine groep patienten met de ziekte van Parkinson met Positron Emissie Tomografie (PET) aanwijzingen  gevonden voor een verminderde werking van P-gp, een transportmechanisme dat verantwoordelijk is voor het verwijderen van toxische stoffen en afvalstoffen uit de hersenen. P-gp kan ook diverse geneesmiddelen transporteren en daarmee uit de hersenen verwijderen. Ook zijn er enkele studies in diermodellen voor de ziekte van Parkinson die duiden op een veranderde functie van de bloed-hersenbarriere. De werking van een geneesmiddel in de hersenen hangt nauw samen met de concentratie in de hersenen. Daarnaast bepaalt de bloed-hersenbarriere de relatie tussen de plasma concentratie en hersenconcentratie. Hierdoor zal bloed-hersenbarriere transport in verschillende stadia van de ziekte van Parkinson onderdeel moet uitmaken van studies naar de effectiviteit van antiparkinson middelen. Hiervoor is in het onderzoek beschreven in dit proefschrift een chronisch diermodel voor de ziekte van Parkinson opgezet waarbij gebruik is gemaakt van het pesticide rotenon.

Diermodellen (bijvoorbeeld voor de ziekte van Parkinson) zijn een essentieel onderdeel van systeemfarmacologisch onderzoek, zoals het onderzoek naar de functionaliteit van de bloed-hersenbarriere onder verschillende omstandigheden (bijv. ziekte). Diermodellen vormen een belangrijk onderdeel van geïntegreerde onderzoeksmethoden die nodig zijn om de individuele componenten (factoren) volledig te kunnen begrijpen, inclusief hun eventuele tijdsafhankelijkheid. Informatie verkregen uit dit onderzoek kan gebruikt worden voor de ontwikkeling van mechanistische PK-PD modellen. Het doel van het gebruik van mechanistische PK-PD modellen is het verbeteren van de karakterisatie en de voorspelbaarheid van processen die betrokken zijn bij de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) onder fysiologische alsook pathologische condities.

Het onderzoek heeft aangetoond dat een toediening van rotenon via een osmotisch minipompje onder de huid (subcutaan) aan ratten de bloed-hersenbarriere verandert en ook een effect heeft op het gedrag.  Echter, deze ratten toonden nauwelijks of geen schade aan de dopamine-producerende zenuwcellen en daarmee konden deze veranderingen niet aan de (Parkinson) ziekte gerelateerd worden. Een alternatief werd gevonden via een toediening van rotenon rechtstreeks in de hersenen. Deze intracerebrale toediening van rotenon heeft wel neurodegeneratie in de tijd opgeleverd. Bovendien zijn er (incidenteel) alfasynucleïne ophopingen waargenomen wat nog niet eerder was aangetoond. Het intracerebrale rotenon ratmodel heeft ook nog veranderingen in rotatiegedrag aangetoond en zijn er verlaagde concentraties van de dopamine metabolieten DOPAC en HVA gemeten in de hersenen.

Toepassing van het model heeft laten zien dat er geen verschillen zijn in de bloed-hersenbarriere permeabiliteit met de methode beschreven in dit proefschrift (het meten van passief transport met behulp van fluoresceine). Ook werden er geen verschillen waargenomen in de farmacokinetiek en het transport over de bloed-hersenbarriere van L-dopa op 14 dagen nadat het rotenon werd toegediend. Verder onderzoek zal moeten aantonen of er op andere locaties in de hersenen, op andere tijdspunten in het ziekteverloop en/of met andere geneesmiddelen mogelijk wel veranderingen in bloed-hersenbarriere functionaliteit ten gevolge van het ziekteproces waargenomen kan worden. Het intracerebrale rotenon ratmodel zoals beschreven in dit proefschrift, is hiervoor een geschikt diermodel.

In het algemeen kan er geconcludeerd worden dat het intracerebral rotenon ratmodel goed bruikbaar is in het systeemfarmacologisch onderzoek naar de factoren die de effectiviteit van anti-parkinson middelen in verschillende stadia van de ziekte bepalen, waaronder bloed-hersenbarriere transport.


Op het gebruik van deze website zijn de gebruiksvoorwaarden van toepassing.
Door het gebruik van de website of het forum gaat u akkoord met de toepasselijkheid van deze voorwaarden. 
Privacy- en cookiepolicy | Opzeggen lidmaatschap