Stage mevr. M. Versteeg | parkinson-vereniging.nl

A A
Meer

Stage mevr. M. Versteeg

Stageverslag Harvard University, 15-1-2016 t/m 15-7-2016 - Marjolein Versteeg

Geplaatst op 5 september 2016

In het kader van mijn opleiding Neuroscience & Cognition aan de Universiteit Utrecht heb ik in 2016 een half jaar lang onderzoek gedaan naar de ziekte van Parkinson aan Harvard University in Boston. Ik voerde mijn onderzoeksproject uit in het lab van Prof. Isacson. Dit laboratorium is gespecialiseerd in stamceltechnieken en heeft als doel stamceltransplantatie te optimaliseren en verder te ontwikkelen tot een effectieve therapie voor Parkinson patiënten. 

In mijn project heb ik onderzoek gedaan naar (abnormale) cellulaire mechanismen die zich afspelen in de hersencellen van Parkinson patiënten. Celbiologisch onderzoek voor de ziekte van Parkinson wordt wereldwijd uitgevoerd, maar het bijzondere aan dit onderzoek is dat ik de processen bestudeer in het celtype dat in de patiënt is aangetast, namelijk de zenuwcel. Hiervoor maak ik gebruik van nieuwe technologie, waarbij de huidcellen van patiënten worden her-geprogrammeerd naar stamcellen. Uit deze stamcel kunnen zich, na het toevoegen van de juiste groeifactoren, zenuwcellen vormen. Op deze manier is het mogelijk om de defecten in hersencellen van Parkinson patiënten te bestuderen zonder een hersenoperatie uit te voeren. Daarnaast is het mogelijk de stamcellen in te vriezen en lang in leven te houden, waardoor bij patiënten slechts één keer een huidbiopt afgenomen hoeft te worden.

Het is bekend dat er verschillende cellulaire processen zijn aangedaan in de hersencellen van Parkinson patiënten. Een van de bekendste verschijnselen die onderzoekers opmerken is het disfunctioneren van de mitochondriën binnenin de cel. Mitochondriën zijn de energiefabriekjes van de cel die ervoor moeten zorgen dat een cel voldoende energie heeft om zijn taken uit te voeren. Als de mitochondriën niet voldoende functioneren, dan zal een cel zonder energie komen te zitten en sterven. Opvallend is dat in de ziekte van Parkinson de dopamine producerende cellen als eerste sterven, dit zijn de hersencellen die onder normale omstandigheden de meeste energie verbruiken. Daarnaast wordt een duidelijke hint gegeven vanuit de genetica: De LRRK2 G2019S genmutatie is de meest voorkomende mutatie onder Parkinson patiënten, en dit gen speelt een rol bij het functioneren van de mitochondriën.

De rol van LRRK2 G2019S in mitochondriële dysfunctie blijft vooralsnog onduidelijk. Om te bestuderen wat er aan de hand is met de mitochondriën in de hersencellen van Parkinson patiënten en wat het precieze effect van de LRRK2 G2019S mutatie hierin is, maak ik gebruik van de geavanceerde stamceltechniek (zie hierboven). Ik vergelijk de mitochondriële processen in de hersencellen van Parkinson patiënten met de mutatie, met de cellen van dezelfde patiënten waarbij deze mutatie gerepareerd is (controles). Ik onderzoek 3 karakteristieken van de mitochondriën: hun algehele ‘gezondheid’, de dynamische eigenschappen en het afbraakproces.

In de experimenten maak ik gebruik van mitochondriële stressors. Dit zijn moleculen die ik toedien aan de hersencellen en disfunctie van de mitochondriën veroorzaken. Vervolgens bestudeer ik de effecten in de cellen van patiënten met de LRRK2 G2019S mutatie versus controles die deze mutatie niet hebben. Ik verwacht dat de cellen met de mutatie gevoeliger zullen zijn voor de stressor en dus eerder disfunctie laten zien en sterven.

Eerst kijk ik naar de algehele gezondheid van de cellen in onze verschillende testgroepen. Met behulp van fluorescentie technieken zie ik dat er minder actieve mitochondriën en meer stervende hersencellen aanwezig zijn in de gemuteerde cellen van patiënten na het toedienen van de stressor vergeleken met de controles.

In een volgend experiment bestudeer ik de mitochondriën zelf om uit te zoeken wat er precies misgaat. Het is bekend dat mitochondriën een eigen levenscyclus hebben. Ze worden geboren en kunnen vervolgens verschillende processen ondergaan. Ze kunnen bijvoorbeeld met elkaar fuseren (“fusion”) om de energieproductie efficiënter te maken. Daarnaast kunnen ook delen van mitochondriën afsplitsen (“fission”). Dit gebeurd als delen van de mitochondriën defect zijn en afgebroken moeten worden. Er zijn aanwijzingen dat het afsplitsen van stukjes mitochondriën in Parkinson patiënten te vaak of juist te weinig gebeurd waardoor de levenscyclus ontregeld raakt. In mijn experiment zie ik dat, als ik de cellen van patiënten en controles behandelen met de stressor, er in de hersencellen van patiënten minder afsplitsing van mitochondriën plaatsvindt. Interessant om op te merken is dat als ik hetzelfde experiment uitvoer in een populatie van pure dopamine neuronen dat ik het omgekeerde effect krijg.

In een parallel farmacologisch experiment heb ik componenten getest op hun potentie om de productie van stikstofoxide in cellen te verminderen. Deze ‘screening’ heb ik uitgevoerd omdat is gevonden dat hersencellen van Parkinson patiënten een verhoogd stikstofgehalte bevatten. Er is ook bekend dat het stikstofgehalte invloed heeft op de dynamische processen van mitochondriën. De gevonden componenten die het stikstofgehalte verminderen in onze cellen zullen in de toekomst gebruikt kunnen worden om het verband tussen stikstof en mitochondriële dynamiek verder uit te zoeken.

De levenscyclus van mitochondriën eindigt als ze worden afgebroken in de cel. Ook het afbraakproces blijkt een gevoelig mechanisme in de ziekte van Parkinson. Ik zie in onze experimenten dat in de cellen van patiënten meer afbraak plaatsvindt. Daarnaast zien we dat verschillende eiwitten die bij dit proces betrokken zijn veranderde expressie vertonen als ik de stressor toevoeg aan de hersencellen.

Samengevat kan ik na dit onderzoek zeggen dat de algehele gezondheid van mitochondriën in hersencellen van Parkinson patiënten met de LRRK2 G2019S is aangetast. Daarnaast zie ik dat er veranderingen zijn in de mitochondriële dynamiek en het afbraakproces die wellicht bijdragen aan de pathogenese. Uiteindelijk is de hoop dat het in kaart brengen van mitochondriële disfunctie in de cellen van Parkinson patiënten kan bijdragen aan een beter begrip van het ziekteverloop en de ontwikkeling van effectievere therapieën.


Op het gebruik van deze website zijn de gebruiksvoorwaarden van toepassing.
Door het gebruik van de website of het forum gaat u akkoord met de toepasselijkheid van deze voorwaarden. 
Privacy- en cookiepolicy | Opzeggen lidmaatschap