Wat is glyfosaat?

Glyfosaat (N-fosfonomethylglycine) is een klein molecuul dat voornamelijk als herbicide – onkruidverdelger – werkt door het enzym 5-enolpyruvylshikimate-3-fosfaatsynthase (EPSPS) te remmen, een belangrijke component van de zogeheten Shikimate-route. De Shikimate-route is een zevenstaps metabolische route die wordt gebruikt door bacteriën, archaea, schimmels, algen, sommige protozoën en planten voor de biosynthese van folaten en aromatische aminozuren zoals fenylalanine, tyrosine en tryptofaan.

Leeswijzer

• De werking van glyfosaat
• Aanwijzingen voor neurotoxiteit
• Schade aan neuronen
• Passief gedrag (zebravis)
• Verminderd neurotransmittergehalte (ratten)
• Veranderd glutamaatmetabolisme (ratten)
• Aangetast microbioom (ratten, muizen, bijen
• Transgenerationele effecten (ratten)
• Case studies (mensen)

[De molecuulstructuur van glyfosaat]

De werking van glyfosaat

Folaat is een algemene benaming voor een groep verbindingen met eenzelfde werking als foliumzuur (vitamine B11). En aromatische aminozuren zijn belangrijke uitgangsstoffen voor de aanmaak van hormonen en neurotransmitters. Een tekort aan tyrosine veroorzaakt bijvoorbeeld een tekort aan dopamine en noradrenaline.

Remming van de Shikimate-route blokkeert de aanmaak van folaten en aromatische aminozuren in planten, wat resulteert in de dood van ‘het onkruid’. Deze effecten heeft het pesticide vanzelfsprekend niet alleen op ‘het onkruid’ waar het voor bedoeld is. Sterker nog, om ervoor te zorgen dat de plant die wel moet groeien op de akkers geen last heeft van het herbicide, zijn er genetische gemodificeerde zaden gemaakt. Deze glyfosaat resistente zaden (geproduceerd door dezelfde fabrikant als die van glyfosaat zelf) hebben ervoor gezorgd dat glyfosaat een van de meest gebruikte herbiciden op de wereld is.

Glyfosaat heeft een aminozuurachtige structuur en is in staat via zogeheten aminozuurtransporters de bloed-hersenbarrière te slechten.

Aanwijzingen voor neurotoxiteit

The neurochemical effects observed in the present study are an important public health concern. Although we have no data on humans, glyphosate could exert its neurotoxicity, notably on monoamine systems, by inducing DNA damage, neuronal inflammation and oxidative stress mechanisms …..  Our results support the hazard of glyphosate herbicide and show the importance of minimizing its herbicide use | Martinez, 2018

Glyfosaat wordt in verband gebracht met neurotoxiciteit, gedragsverandering, transgenerationele toxicologie en aantasting van het microbioom (darmbewoners) van diverse organismen. Daarnaast zijn er in de mens gevallen bekend van acuut parkinsonisme. Hieronder een greep uit de wetenschappelijke literatuur:

Schade aan neuronen (C. Elegans) 

While a large body of work involving pesticide exposure has focused on dopaminergic neurons, greater recognition of the role of other neurotransmitters has become the focus of more recent studies | Negga, 2012

C. Elegans is een wormpje dat genetisch zeer op de mens lijkt. Het wormpje wordt veel gebruikt als modelorganisme voor onderzoek van ziektemechanismen, waaronder neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Blootstelling aan een commerciële formulering van glyfosaat leidde tot de degeneratie van de GABA-neuronen van het wormpje. GABA – een afkorting voor gamma-aminoboterzuur – is een zogeheten neurotransmitter. Een neurotransmitter is een signaalstof die zenuwimpulsen overdraagt tussen zenuwcellen (Negga, 2012).

Daarnaast laten de auteurs zien dat acute blootstelling aan glyfosaat weliswaar niet leidt tot het afsterven van dopamine-neuronen, maar chronische blootstelling wel. De onderzoekers concluderen dat er bij neurotoxiciteitsstudies niet alleen naar dopaminerge neuronen gekeken zou moeten worden maar ook naar andere typen neuronen. Verder denken de auteurs dat C. Elegans een geschikt wormpje is om de neurotoxiciteit van (toekomstige) pesticiden te bestuderen.

De reden voor de geobserveerde neurodegeneratie wordt toegeschreven aan een verminderde werking van de mitochondriën en verhoogde oxidatieve stress (Bailey, 2018), beiden meestal in een adem genoemd als mogelijke mechanismen waarlangs de ziekte van Parkinson tot stand komt. 

Bronnen:

Negga, R., Stuart, J.A., Machen, M.L., Salva, J., Lizek, A.J., Richardson, S.J. et al (2012). Exposure to glyphosate- and/or Mn/Zn-ethylenebis-dithiocarbamate-containing pesticides leads to degeneration of gamma-aminobutyric acid and dopamine neurons in Caenorhabditis elegans. Neurotox Res 21:281–290. https://doi.org/10.1007/s1264 0-011-9274-7 (Te bekijken via http://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC3288661&blobtype=pdf) 

Bailey, D.C., Todt, C.E., Burchfield, S.L., Pressley, A.S., Denney, R.D., Snapp, I.B. (2018). Chronic exposure to a glyphosate-containing pesticide leads to mitochondrial dysfunction and increased reactive oxygen species production in Caenorhabditis elegans. Environ Toxicol Pharmacol 57:46–52. https://doi.org/10.1016/j.etap.2017.11.005 (Open Access)

Passief gedrag (zebravis)

Niet alleen C. Elegans, maar ook de zebravis wordt veel gebruikt als proefdier. De zebravis komt genetisch voor 70 procent met de mens overeen en is makkelijk te kweken.

Glyfosaat blijkt het gedrag van zebravissen te beïnvloeden. Het tast hun geheugen aan en ze worden passiever. De larven van zebravissen verminderen hun ‘verkennend gedrag’ bij concentraties van glyfosaat die op dit moment toegestaan zijn in oppervlaktewater. De larven gaan er dus minder op uit en dat maakt ze mogelijk kwetsbaar als prooi.

De onderzoekers testten niet alleen glyfosaat als enkele stof maar deden ook tests met het herbicide ‘Roundup’. Dit herbicide bevat naast glyfosaat een aantal onbekende hulpstoffen die kunnen leiden tot een zogeheten samengestelde toxiciteit. Zowel glyfosaat als ‘Roundup’ hadden gelijksoortige effecten.

Bron:

Bridi, D., Altenhofen, S., Gonzalez, J.B., Reolon, G.K., Bonan, C.D. (2017). Glyphosate and Roundup((R)) alter morphology and behavior in zebrafish. Toxicology 392:32–39. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.10.007 (Open Access)

Verminderd neurotransmittergehalte (ratten)

Orale blootstelling aan glyfosaat leidt bij ratten op een dosisafhankelijke manier tot veranderingen in hun centrale zenuwstelsel (CNS). Een hogere blootstelling leidt tot lagere niveaus van de neurotransmitters dopamine, noradrenaline en serotonine. De auteurs stellen dat dit bewijst dat glyfosaat door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen kan komen, zich daar ophoopt en vervolgens haar neurotoxische effect uitoefent. 

Bron:

Martínez, M.-A., Ares, I., Rodríguez, J.-L., Martínez, M., Martínez-Larrañaga, M.-R., & Anadón, A. (2018). Neurotransmitter changes in rat brain regions following glyphosate exposure. Environmental Research, 161, 212–219. https://doi.org/10.1016/j.envres.2017.10.051 (Closed Access)

Veranderd glutamaatmetabolisme (ratten)

It has been exhaustively demonstrated that the developing brain is more susceptible to the neurotoxic effects of pesticides than the adult brain | Cattani, 2017

Blootstelling van moederrat aan glyfosaat leidde tot een toxische ophoping van calciumionen in de hippocampus van haar rattenkinderen wat o.a. leidt tot depressief gedrag en celdood (Cattani, 2017). 

Volgens de onderzoekers komt de toxiciteit bij het nageslacht tot stand via een overactivatie van het glutamaatmetabolisme. Glutamaat is een van de 7 neurotransmitters in onze hersenen en heeft een stimulerende werking op neuronen. Blootstelling aan glyfosaat leidt tot een overmaat aan glutamaat tussen de glutamaatneuronen in en – als gevolg daarvan – ook tot een overmatige activatie van de NMDA-glutamaat receptor (N-methyl Dextro Aspartic Acid Receptor). Verder tonen de onderzoekers aan dat glyfosaat zelf ook op de NMDA-receptor past wat de overactivatie nog eens versterkt. Bij overactivatie van de NDMA-receptor stroomt er overmatig veel Ca2+ de cellen in. Dat leidt op haar beurt weer tot oxidatieve stress. Ook toonden de onderzoekers aan dat de hoeveelheid glutathion (GSH) – een antioxidant – in de hersenen van ratten verminderde. Verhoogde oxidatieve stress en een verminder vermogen hier wat aan te doen leidt uiteindelijke tot celdood. 

Onderzoek naar glutamerge neurotransmissie in onze basale kernen onthult een complex en onderling verbonden netwerk met heen-en-weer-gepraat tussen
glutamerge en dopaminerge systemen. Een tekort aan dopaminerge neuronen kan leiden tot overstimulatie van het glutamerge systeem wat op haar beurt weer tot allerhande parkinsonsymptomen kan leiden (Jenner, 2019)

Bronnen:

Cattani, D., Cesconetto, P.A., Tavares, M.K., Parisotto, E.B., De Oliveira, P.A., Rieg, C.E.H. et al. (2017). Developmental exposure to glyphosate-based herbicide and depressive-like behavior in adult offspring: implication of glutamate excitotoxicity and oxidative stress. Toxicology 387:67–80. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.06.001 (Open Access)

Jenner, P., Caccia, C. (2019). The Role of Glutamate in the Healthy Brain and in the Pathophysiology of Parkinson’s Disease. European Neurological Review. 14(Suppl. 2):2–12. (Te bekijken via https://pdfs.semanticscholar.org/3d84/816ab476ef6243f9f95ab69a27797c58cfc0.pdf)

Aangetast microbioom (ratten, muizen, bijen)

There is increasing evidence of the association between microbiome dysfunction and CNS-related co-morbidities, such as anxiety, depression, autism spectrum disorders, Alzheimer’s disease and PD | Santos, 2019

Een van de veel voorkomende prodromale symptomen van de ziekte van Parkinson zijn problemen in het maag-darm kanaal. προδρομή (prodrome) betekent ‘vooruit rennen’ in het Grieks. De prodromale symptomen rennen voor de troepen uit en tonen een mogelijke toekomst.

Er wordt zelfs gesuggereerd dat een subtype van de ziekte van Parkinson in de darmen begint (Borghammer, 2019) en diverse studies tonen aan dat mensen met de ziekte van Parkinson een andere samenstelling van darmbacteriën hebben dan hun gezonde medemens (e.g. Boertien, 2019). Deze veranderde samenstelling van het darmmicrobioom leidt bij mensen met de ziekte van Parkinson tot een afname van de biosynthese van aromatische aminozuren zoals fenylalanine, tyrosine en tryptofaan (Pietrucci, 2019). 

Zijn er studies die glyfosaat in verband brengen met veranderingen in het darmmicrobioom? Een aantal hits:

• Glyfosaat verandert de darmflora van bijen en verhoogt de vatbaarheid voor infecties en bijensterfte (Motta, 2018). De onderzoekers toonden aan dat het gen dat voor EPSPS codeert, het enzym dat het doelwit is van glyfosaat, in de meeste onderzochte bijen aanwezig was in twee varianten. Bijen met ‘variant I’ bleken na blootstelling veel gevoeliger te zijn voor ziekteverwekkers.
• Blootstelling aan glyfosaat en ‘Roundup’ van moederrat – in concentraties die nu als ‘veilig’ gelden –  leidt tot een veranderend darmmicrobioom bij jonge ratten (Mao, 2018). Deze effecten werden niet gevonden bij de moederrat zelf. De onderzoekers wijzen erop dat dit aantoont dat we extra voorzichtig moeten zijn met blootstelling van zwangere vrouwen, kinderen en jongeren.  De effecten van glyfosaat en ‘Roundup’ waren trouwens verschillend. Beiden leidden tot een veranderd darmmicrobioom, maar wel met een andere samenstelling. De auteurs concluderen dan ook dat het niet alleen belangrijk is om de individuele effecten van glyfosaat te begrijpen, maar om ook te kijken naar de impact van gemengde formuleringen.
• Uit een onderzoek naar de effecten van glyfosaat op verschillende potentiële ziekteverwekkers en nuttige bacteriën die in de maag van pluimvee voorkomen (Shehata, 2012), blijkt dat ziekteverwekkende bacteriën zoals Salmonella en Clostridium resistent zijn tegen glyfosaat. Nuttige bacteriën zoals enterokokken, lactobacillus en bifidobacteriën blijken juist gevoelig voor aantasting door het herbicide. Volgens de onderzoekers kan een vermindering van nuttige bacteriën in het maagdarmkanaal door inname van glyfosaat pluimvee kwetsbaar maken voor infecties. 
• In een studie naar blootstelling aan glyfosaat in muizen, observeerden de onderzoekers een toename van angstig en depressief gedrag. Tegelijkertijd zagen ze een verandering in de samenstelling van darmbacteriën optreden en de auteurs beschrijven hoe het geobserveerde gedrag mede door de afname van de hoeveelheid bacteroides, firmucutes en lactobacilli op gang kan zijn gebracht (Aitbali, 2018).

Bronnen:

Aitbali, Y., Ba-M’hamed, S., Elhidar, N., Nafis, A., Soraa, N., & Bennis, M. (2018). Glyphosate based- herbicide exposure affects gut microbiota, anxiety and depression-like behaviors in mice. Neurotoxicology and Teratology, 67, 44–49. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2018.04.002 (Closed Access)

Boertien, J.M., Pereira, P.A., Velma. A., Scheperjans, F. (2019). Increasing Comparability and Utility of Gut Microbiome Studies in Parkinson’s Disease: A Systematic Review. Journal of Parkinson’s Disease, vol. 9, no. s2, pp. S297-S312, 2019. https://doi.org/10.3233/JPD-191711 (Open Acccess)

Borghammer, P., Van den Berg, N. (2019). Brain-First versus Gut-First. Parkinson’s Disease: A Hypothesis. Journal of Parkinson’s Disease. vol. 9, no. s2, pp. S281-S295, 2019. https://doi.org/10.3233/JPD-191721 (Open Access)

Mao, Q., Manservisi, F., Panzacchi, S., Mandrioli, D., Menghetti, I., Vornoli, A., … Hu, J. (2018). The Ramazzini Institute 13-week pilot study on glyphosate and Roundup administered at human-equivalent dose to Sprague Dawley rats: effects on the microbiome. Environmental health : a global access science source, 17(1), 50. https://doi.org/10.1186/s12940-018-0394-x (Open Access)

Motta, E., Rayman, K., Moran, N.A. (2018). Glyphosate perturbs the gut microbiota of honey bees. PNAS.15 (41) 10305-10310. https://doi.org/10.1073/pnas.1803880115 (Open Access)

Piettruci,D., e.a. (2019). Dysbiosis of gut microbiota in a selected population of Parkinson’s patients. Parkinsonism & Related Disorders, Volume 65, 124 – 130. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.06.003 (Closed Access)

Santos, S. F., de Oliveira, H. L., Yamada, E. S., Neves, B. C., & Pereira, A., Jr (2019). The Gut and Parkinson’s Disease-A Bidirectional Pathway. Frontiers in neurology, 10, 574. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00574 (Open Access)

Shesheta, A.A., Schrödl, W., Aldin, A.A., Hafez, H.M., Krüger, M.(2012). The effect of glyphosate on potential pathogens and beneficial members of poultry microbiota in vitro. Curr Microbiol 66: 350-358. https://doi.org/10.1007/s00284-012-0277-2. Te bekijken via http://www.nvlv.nl/downloads/2012-Krueger,%20M-glyphosate%20effects.pdf

Transgenerationele effecten (ratten)

Generational toxicology needs to be incorporated into the risk assessment of glyphosate and all other potential toxicants. The ability of glyphosate and other environmental toxicants to impact our future generations needs to be considered, and is potentially as important as the direct exposure toxicology done today for risk assessment | Kubsad, 2019

Voorouderlijke blootstellingen kunnen het begin van ziekte in volgende generaties bevorderen. In een studie in ratten is aangetoond dat glyfosaat een dergelijk transgenerationeel effect tentoonstelt. De klein- en achterkleinkinderen (die zelf nooit waren blootgesteld) vertoonden opvallende effecten zoals obesitas, diverse soorten kanker en vroeggeboortes.  

Bron:

Kubsad, D. et al. Assessment of Glyphosate Induced Epigenetic Transgenerational Inheritance of Pathologies and Sperm Epimutations: Generational Toxicology. Scientific Reports, volume 9, Article number: 6372 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-42860-0 (Open Access)

Case studies (mens)

In de wetenschappelijke literatuur wordt melding gemaakt van een aantal case studies waarin blootstelling aan glyfosaat gelinkt wordt aan parkinson(isme):

• Parkinsonisme
  Barbosa (2001) meldt het geval van een 54-jarige man die zichzelf per ongeluk met glyfosaat besproeit en die een maand later parkinsonisme heeft ontwikkeld. Een jaar later vertoont deze patiënt een langzaam rustende tremor in de linkerhand en arm, vergezeld van een beperking van zijn kortetermijngeheugen.
• Parkinsonisme
  Wang (2011) rapporteert een geval van parkinsonisme na chronische blootstelling aan glyfosaat in een eerder gezonde 44-jaar oude vrouw die 3 jaar in een chemische fabriek werkte op de afdeling waar glyfosaat werd geproduceerd. Ze vertoonde rigiditeit, traagheid en rusttremor in de ledematen, zonder aantasting van het kortetermijngeheugen.
• Reversibel parkinsonisme
  Zheng (2018) beschrijft een case study van reversibel parkinsonisme na de acute blootstelling aan glyfosaat. Een voorheen gezonde 58-jarige vrouw komt met hoofdpijn naar het ziekenhuis en ontwikkelt in de komende dagen traagheid, trillen en moeite met lopen. Vijftien dagen later heeft ze een maskergezicht, bradykinesie, het tandradfenomeen, een duidelijk gebogen houding, verminderde armzwaai en een russtremor in alle ledematen. Ze had een week lang meer dan 3 uur per dag glyfosaat gesproeid zonder beschermende uitrusting te gebruiken. Nadat ze werd behandeld met ATP, pralidoxime jodide en scopolamine hydrobromide verdwenen haar hoofdpijn en parkinsonisme.
• Parkinsonisme
  Een man die zelfmoord wilde plegen door 200 ml glyfosaat te drinken, op de leeftijd van 34, ontwikkelt vier jaar later parkinsonisme (Eriguchi, 2019). Hij slikte het glyfosaat in en na 10 minuten braakte hij het weer uit. Zijn maag werd leeggepompt in het ziekenhuis en hij kreeg geactiveerde koolstof toegediend. Vier jaar later had hij rechtszijdige parkinsonsymptomen ontwikkeld die goed reageerden op de toediening van levodopa.

Bronnen:

Barbosa, E.R., Leiras da Costa, M.D, Bacheschi, L.A, Scaff, M., Leite, C.C. (2001). Parkinsonism after glycine-derivate exposure. Mov Disord 16: 565-568. https://doi.org/10.1002/mds.1105 (Closed Access)

Eriguchi, M., Iida, K., Ikeda, S., Osoegawa, M., Nishioka, K., Hattori, N., … Hara, H. (2019). Parkinsonism Relating to Intoxication with Glyphosate. Internal medicine (Tokyo, Japan), 58(13), 1935–1938. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.2028-18

Wang, G., Fan, X.N., Tan, Y.Y., Cheng, Q., Chen, S.D., 2011. Parkinsonism after chronic occupational exposure to glyphosate. Parkinsonism Relat. Disord. 17, 486–487. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2011.02.003 (Closed Access)

Zheng, Q., Yin, J., Zhu, L., Jiao, L., & Xu, Z. (2018). Reversible Parkinsonism induced by acute exposure glyphosate. Parkinsonism & Related Disorders, 50, 121. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.01.021 (Closed Access)

Ga terug naar het dossier 'Parkinson en pesticiden'