Promotie Pragya Pathak: LRRK2-directed therapeutics in Parkinson's disease: from molecular tools to functional insights
10 juni 2025
Op dinsdag 10 juni 2025 verdedigt Pragya Pathak het proefschrift 'LRRK2-directed therapeutics in Parkinson's disease: from molecular tools to functional insights' aan de Rijksuniversiteit Groningen.
Bron: Universiteit Groningen
LRRK2-gerichte therapie bij parkinson
De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door motorische stoornissen en de ophoping van eiwitaggregaten. De huidige behandelingen zijn gericht op het beheersen van de symptomen, maar er bestaat nog geen genezende therapie. Genetisch onderzoek heeft Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) geïdentificeerd als een sleutelfactor in zowel familiale als sporadische gevallen van PD. Dit proefschrift Pragya Pathak beschrijft nieuwe methoden om LRRK2 activiteit te remmen, en vormt zo de basis voor verder onderzoek en gerichte behandelingen van PD.
Aangezien de kinaseactiviteit van LRRK2 verhoogd is bij PD, zijn er veel ATP-competitieve remmers ontwikkeld die specifiek gericht zijn op de kinasefunctie van LRRK2. Deze remmers gaan echter vaak gepaard met ernstige bijwerkingen, vooral op de longen en nieren in dierstudies. Daarom onderzoekt dit proefschrift nieuwe methoden en technieken om LRRK2 biochemisch en cellulair te bestuderen en therapeutisch te remmen.
Recent onderzoek naar LRRK2 suggereert dat het een rol speelt in immuuncellen. Wij hebben methodes geoptimaliseerd om menselijke THP-1 monocyten te gebruiken om dit verder te bestuderen. Onze bevindingen bevestigen de rol van LRRK2 in immuunreacties, met name bij fagocytose (opname van deeltjes). In de meeste cellen komt LRRK2 voor als monomeer (een enkele eenheid), en wordt het actief wanneer het dimeriseert (twee eenheden binden aan elkaar) en naar het celmembraan beweegt.
Pathak introduceerde een nieuwe methode, Brightness and Diffusion Global Analysis (BDGA), om LRRK2-dimerisatie in levende cellen te analyseren, wat inzicht gaf in het monomeer-dimeer evenwicht. Vervolgens ontwikkelde ze geconstrueerde peptiden gericht op het COR-domein van LRRK2 om dimerisatie te voorkomen. Dit verminderde de kinaseactiviteit en beschermde neuronale cellen tegen apoptose zonder de lokalisatie van LRRK2 te verstoren.
Meer informatie over de promotie
