Blog: Parkinsonmuizen met darmontsteking
1 oktober 2021
Een dag uit het leven van patiëntonderzoekers
DEEL 1. HET WERKBEZOEK
Ho, niet zo snel ... Patiëntonderzoekers en vertegenwoordigers van de PK-PAR? Wat zijn dat?
Haha, ja goede vraag. Heel in het kort: Vertegenwoordigers van de PK-PAR adviseren o.a. over welk onderzoek gesubsidieerd zou moeten worden en patiëntonderzoekers vertegenwoordigen het patiëntperspectief binnen het parkinsononderzoeksproject zelf: meedenken dus over de opzet, organisatie en uitvoering van het onderzoek en de vertaalslag van muis naar mens! Wij – Leny Rietdijk, Joost van den Brakel en ikzelf – zullen als patiëntonderzoeker gedurende het hele onderzoek betrokken zijn. Monique Bosman en Theo Zuidema – die erbij waren namens de PK-PAR – zullen we gedurende het project informeren, o.a. via dit blog.
Heel graag. We werden welkom geheten door professor dr. Aletta Kraneveld over wie ik eerder blogde. We ontmoetten drie jonge parkinsononderzoekers uit haar groep: Anastasia Markidi, Joshua Elford en assistant professor Paula Perez Pardo. Joshua gaat als promovendus werken aan het gehonoreerde project en Paula begeleidt hem hierbij. Paula liet eerder – als onderdeel van haar promotieonderzoek – zien dat in de darmen van parkinsonpatiënten relatief veel zogeheten pro-inflammatoire bacteriën leven.
Wat zijn dat, pro-inflammatoire bacteriën?
Dat zijn bacteriën die een reactie uitlokken van ons immuunsysteem. Deze ontstekingsbevorderende bacteriën hebben zogeheten lipopolysacchariden (LPS) op hun celwand. Onze immuuncellen bezitten een eiwit op hun celmembraan dat specifiek aan LPS kan binden als een sleutel op een slot. Dit eiwit heet Toll-like receptor 4 (TLR4). Als LPS aan TLR4 bindt, krijgt de immuuncel het signaal om stoffen uit te scheiden die een ontsteking veroorzaken. De bedoeling van die ontsteking is om de bacteriën op te ruimen, maar zoals je weet is teveel van het goede vaak niet goed meer. Als er te veel immuuncellen aan het werk gaan, dan veroorzaakt dat een lokale ontsteking in de darm.
Wat heeft dat dan met Parkinson te maken?
De hypothese is dat een lokale ontsteking in de darm kan leiden tot een lekkende darm. Dan beschermt de darmwand je dus niet meer tegen gifstoffen. Die kunnen zo in de bloedbaan komen. Deze blootstelling kan op haar beurt leiden tot een verstoorde bloed-hersenbarrière en in de hersenen zelf kunnen vervolgens ook chronische neuro-inflammatoire processen optreden die leiden tot neurodegeneratie – het verlies van dopamine neuronen – en ... Parkinson. Als je het leuk vindt, kun je daar hier meer over lezen.
Neuro-inflammatoire processen ... Ik heb het door denk ik: dat is ontsteking in je hersencellen? Waarom zeg je dat dan niet gewoon?
Neuroinflammatie klinkt een stuk mooier, vind je ook niet?
Haha, ja, dat klopt wel. Maar hoe zit het nou met die muis met darmontsteking?
Samenvattend is het de hypothese van Joshua en Paula dat de activatie van TLR4 in mensen met parkinson uit de hand loopt. Daarom willen ze een geneesmiddel onderzoeken die de activering van TLR4 remt in een muismodel voor de ziekte van Parkinson. De onderzoekers verwachten dat het gebruik van dit geneesmiddel de progressie van neurodegeneratie bij de muizen zal vertragen. Als de TLR4-remmer in staat is effect te laten zien in dit Parkinson-model, opent dit mogelijkheden om deze verbinding te onderzoeken voor de ontwikkeling van een geneesmiddel voor mensen.
OK, maar hoe kun je aantonen dat dit in een muis werkt dan?
Ze gaan 6 dingen meten: De motoriek (door de muizen op een soort loopband te laten rennen), het ruimtelijk geheugen (cognitie), ze gaan 3D-opnames maken van de hersenen, ze gaan kijken hoe het met de dopaminerge neuronen en de microglia – cellen die neuronen gezonden houden – gesteld is, ze bekijken hoe het in de darm is (is er sprake van een lekkende darm bijvoorbeeld) en naar de mate van activering van ons immuunsysteem. Ethisch gezien moet je zoveel mogelijk data zien te halen uit de muisexperimenten. Je offert de muizen tenslotte.
Ja, dat is absoluut een ethisch dilemma …
Hoe kunnen de onderzoekers bepalen of die TLR4-remmer werkt? Wat is daarvoor nodig?
Eigenlijk door het te vergelijken met een muis die geen parkinson heeft. Van de muizen die parkinson krijgen door het toedienen van het pesticide rotenon, krijgt een deel de TLR4-inhibitor toegediend – en dat dan weer in verschillende doseringen. Een ander deel krijgt die TLR4-remmer niet toegediend. Dan is er een groep gezonde muizen die alleen de TLR4-remmer krijgt en dan nog een groep gezonde en onbehandelde muizen. Door de resultaten met elkaar te vergelijken kun je conclusies trekken over het effect van de TLR4-remmer.
En als het werkt, wat is dan de volgende stap van muis naar mens?
De volgende stap is het uitvoeren van dit experiment op een celkweek van menselijke cellen. Als je hier meer over wilt weten, kun je ook de experimenten van Anastasia bestuderen. Zij gaat daar in haar onderzoek mee werken.
Anastasia?
Ja, we kwamen naar Utrecht vanwege onze rol in het TLR4-project. Maar dat is niet het enige parkinsononderzoek dat in Utrecht gedaan wordt. Anastasia doet ook fundamenteel onderzoek om de cellulaire processen die een rol spelen bij het ontstaan van parkinson beter te begrijpen. Als je daar meer over wilt weten, kun je de accordeon openklappen. Dan leer je ook over het gebruik van pluripotente (nog-alle-kanten-op-kunnende) stamcellen in parkinsononderzoek.
En wat voor input gaven jullie zelf?
Ben je benieuwd naar het type vragen? Dan kun je de accordeon openen. De antwoorden volgen in een volgende blog, dus nog even geduld : )
DEEL 2. DE NABESCHOUWINGEN
De tijd ging snel voorbij. Er was geen tijd meer om te evalueren en de wederzijdse verwachtingen voor het vervolg af te tikken. Maar dat maakt de tijd helemaal niet uit. Die is geduldig.
Na het werkbezoek deden we dus alsnog een rondje bij de patiëntonderzoekers en leden van de PK-PAR om te vragen naar tips en tops. Toen bleek dat we niet alleen de kloof moeten dichten tussen muis en mens, maar ook nog tussen mensen onderling. We kennen elkaar nog niet zo goed en het bleek dat het voor sommigen van ons helaas lastig was geweest de presentaties te volgen. Dat kwam door een combinatie van Parkinson, de techniek, de opzet, de achtergrondkennis en de stoffigheid van het luisteren naar (biomedisch) Engels. Een tip van een van de deelnemers was: “Als je moet communiceren in een taal die niet je moedertaal is, in een ruimte met een slechte akoestiek, dan moet je elkaar in ieder geval kunnen zien”.
De inhoud doet ertoe, de vorm doet ertoe en de context doet ertoe. En vooral ook de afstemming tussen de drie. Mooi leerpunt!
Verder beantwoordden de parkinsononderzoekers en de patiëntonderzoekers onafhankelijk van elkaar een aantal vragen over de verwachtingen voor het vervolg. Door vooraf verwachtingen uit te spreken, vergroot je de kans dat de samenwerking loont. Dat je de kloof tussen de twee werelden ook echt weet te overbruggen op een manier die waarde toevoegt voor beide partijen. In een volgende bijeenkomst – die nog gepland moet worden – zullen we de verwachtingen naast elkaar leggen en de vragen die we hebben bespreken.
Het is nu al een leerzame reis, van muis, naar parkinsonderzoeker, naar medeParky en weer terug. Ik verheug me op het vervolg!